Pintado al fresco en la pared de una de las capillas de la iglesia, este imponente San Santiago el Mayor es una de las obras más elegantes del ciclo pictórico de San Michele Arcangelo, y revela una mano segura, plenamente al día con el lenguaje renacentista.
El santo aparece representado de cuerpo entero, en posición frontal y solemne, con el bastón de peregrino en la mano derecha y el Evangelio apretado contra el pecho — atributos que lo hacen inmediatamente reconocible como patrón de los peregrinos y protector de los caminantes. El nimbo dorado y las vestiduras en tonos rojos y ocres confieren a la figura un sentido de dignidad y calidez a un tiempo.
Especialmente significativa es la presencia, en la parte inferior izquierda, de una pequeña figura arrodillada en oración: se trata casi con certeza del comitente de la obra, retratado a los pies del santo según una costumbre muy extendida en el arte devocional del Renacimiento, como acto de humildad y gratitud hacia su protector celestial.
Al fondo, entre los arcos pintados con gran pericia perspectiva, se vislumbran paisajes con arquitecturas, quizás evocadores del territorio del Lacio. El marco arquitectónico — arcos de medio punto, pilastras y decoraciones clasicistas — enmarca la figura con refinamiento, dando testimonio de la plena madurez cultural del autor, aún hoy desconocido.
